开始典机密大事，并加设中书监（令、监均为三品），同领中书省。因为职掌发布诏令，接近皇帝，故而权重位显。可是献之无意仕途，又觉得自己从六品的长史，六七年间就升至此位，初始不敢接任（《全晋文》卷二十七，有王献之《辞尚书令与州将书》，疑为辞中书令之误。因为史籍没有任命他为尚书令的记载。故将王献之任中书令的时间系在太元八年（一说为太元十年）。）。力辞未果便上表推荐御弟琅邪王司马道子任中书监。献之并不知道司马道子志不在此，以他的身份，他想攫取更高的权力。不久，诏书颁下：“以琅邪王道子录尚书六条事”。这一年，前秦苻坚起大军伐东晋，江东大震。谢安令谢石、谢玄等迎敌，战于淝水，大败苻坚。谢安乘机北伐，收复洛阳及青、兖、徐、豫等州，并进而收复了黎阳（今河南浚县）。但是司马道子忌谢氏势力，谢安遭排挤，出镇广陵的步丘（今江苏邵伯）。
由于司马道子弄权，朝政混乱，中书令形同虚设。尽管王献之不甚理公事，也感到苦闷。太元九年（三八四年），即献之任中书令的第二年，公主生了个女儿，取名神爱。是年，献之年四十一，尚无子嗣，便纳妾桃叶（一说王献之纳一对姐妹为妾，即桃叶、桃根。关于桃根，另有一种说法，见梁费昶《行路难》：“君不见长安客舍门，娼家少女名桃根。”）。桃叶的母家住在秦淮河以南，她时常回家，献之则常去江边迎送，于是传下两首《桃叶歌》：
桃叶复桃叶，渡江不用楫。
但渡无所苦，我自迎接汝。
桃叶复桃叶，桃叶连桃根。
相怜两乐事，独使我殷勤。
献之一直没有忘记郗道茂，也一直对被迫离婚抱有歉意。在献之留下的为数不多的杂帖中，有数帖与她有关。如一帖似是离婚前写给亲友的，很简短：“令外甥知问，郗新妇（疾）更笃，忧虑深！”另一帖字数稍多：“新妇服地黄汤来，似减。眠食尚未佳，忧悬不去心。君等前所论事，想必及。谢生未还，可尔。进退不可解，吾当书问也。”还有一帖明显是离婚之后，献之忏悔及追忆当年“奉对”时的感情了。虽然离了婚，表姐表弟的关系还在，所以献之不称新妇，而改称姊。这是一封无头无尾的信：“虽奉对积年，可以为尽日之欢。常苦不尽触额之畅。方欲与姊极当年之匹，以之偕老，岂谓乖别至此！诸怀怅塞实深，当复何由日夕见姊耶？俯仰悲咽，实无已已，惟当绝气耳！”（三帖均见于《全晋文》卷二十七）
郗道茂与王献之离婚后，誓不再嫁，回到会稽依伯父居住。
太元十年（385年），谢安去世。谢安主持的淝水之战，在前秦苻坚数十万大军压境之下，取得胜利，保全了东山，但是，朝廷在司马道子的*纵之下，给予谢安的丧葬礼仪和规格，却不太隆重，使得不大过问朝政的王献之也大感不平。他如骨鲠在喉，不吐不快，于是上疏为其论争：
故太傅臣安，少振玄风，道誉洋溢。弱冠遐栖，则契齐箕皓，应运释褐，而王猷允塞。及至载宣威灵，强猾消殄。功勋既融，投高让。且服事先帝，眷隆布衣。陛下践阼，阳秋尚富，尽心竭智，以辅圣明。考其潜跃始终，事情缱绻，实大晋之隽辅，义笃于曩臣矣。伏惟陛下，留心宗臣，澄神于省察。及葬，孝武帝遂加安殊礼。
没过多久，献之就病了。因为他也服寒食散，再加灸足留下了后遗症，所以，年仅四十余岁便如同羲之晚年一样，病痛缠身。献之书帖