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魏晋南北朝时期长达三、四百年的南北分裂以隋灭陈而告终结。隋统一天下，所因袭的成资可以追溯到西魏。早在西魏时，尉迟迥就统兵入川，占领南朝益州。隋开皇八年（588年）十月，隋灭陈之战拉开序幕。其进军部署亦与西晋灭吴之战颇似，也是从下游、荆襄、益州三个方面同时进攻：盖州方面，杨素率水军出永安（今四川奉节），顺流东下；荆州刺史刘仁恩出江陵，溯江西上，配合杨素夹击据守西陵峡口等上游各地之**；杨俊率水陆军出襄阳，进屯汉口，切断建康与上游的联系。杨素在永安，造“五牙”大舰，上起五层楼，高百余尺，容战士八百人。大举之日，杨素率水军东下，舳舮被江，旌甲耀日。杨素坐平乘大船，陈人叹为江神。杨素、杨俊将上游**悉数牵制在湖北境内。贺若弼、韩擒虎则率军在下游强渡长江，合围建康。陈后主陈叔宝被俘，陈亡。
蒙古攻南宋，每次都必攻四川。蒙古军南下，往往兵分三路，分别向江淮、荆襄、四川发起进攻。蒙古窝阔台汗时期，蒙古军三次攻入四川，并试图由重庆、万州、夔州东下，出荆襄之上；蒙哥汗时期，蒙哥汗采用降将郭宝玉所建议的大包围战略，欲以迂回南宋长江防线的后方，其进军云贵之战亦以攻略四川为前奏；蒙哥汗八年（1258年），蒙哥发军三路，倾国南下，蒙哥亲率蒙军主力入川，欲先攻占四川，然后东出夔门，与其它两路会师鄂州，再顺流直下，攻取临安。不过，战事因蒙哥汗在合州（今合川）的阵亡而出现转机，蒙哥汗阵亡后，蒙古军北撤。到忽必烈汗时，蒙古军将攻宋重点移至襄阳方向，但无论是攻襄阳期间还是后来东下临安期间，蒙古军都在四川发起牵制性作战，以破坏宋军上下游之势的维系。
历史上，几次南北对峙都以北方统一南方而终结。北方能统一南方，在很大程度上都得益于对四川上游的经营。
南北对峙时，四川对于南方的意义有过于北方。诚如顾炎武所论：“蜀居天下之上游。昔之立国于南者，必先失蜀，而后危仆从之。蜀为一国，而不合于中原，则犹可以安。孙吴之于汉、东晋之于李雄是也。蜀合于中原，而并天下之力，资上流之势以为我敌，则危。王濬自巴丘东下、刘整谋取蜀以窥宋是也。故守先蜀。若辑蜀之人，因其富，出兵秦、凤、泾、陇之间，以撼天下不难，故战先蜀。”
三国时期，魏、蜀、吴虽曰三足鼎立，但鼎立之势的形成，实赖孙刘两家结成联盟以共同维系长江上下游之势。孙权袭荆州后急于与刘备和好，诸葛亮主政后也设法修复孙、刘联盟，都是出于这种考虑。是后，蜀汉的北伐与孙吴的北伐东西呼应，从东西两个方向牵制和分散了曹魏的力量，二国北伐功虽不就，但对三国鼎立局面的维系无疑还是功不可没。待魏灭蜀，控制四川上游，吴只得增戍荆州，甚至一度迁都武昌（今鄂州），以应付上游“受敌二境”的不利形势。随着名将陆氏父子的谢世，孙吴上游的形势极其不利。如羊祜所言“以一隅之吴当天下之众，势分形散，所备皆急。巴、汉奇兵出其空虚，一处倾坏，则上下震荡，虽有智者不能为吴谋矣。”
东晋南朝时期，桓温和刘裕分别以平李势和焦纵而收复四川，使长江上游获得屏护。西晋末年，四川即为巴氐人李特所据，李氏所建成汉政权一直延续到东晋。晋永和元年（345年），桓温出任荆州刺史，江夏相袁乔建议恒温伐蜀：“今为天下患者，胡、蜀二寇而已，蜀虽险固，比胡为弱，将欲除之，宜先其易者。蜀地富饶，户口繁庶，诸葛武侯用之抗衡中夏，若得而有之，国家之大利也。”桓温遂率军伐蜀，收复益州。
苻坚伐晋之战的前夕，前秦已攻占汉中、益州和