公元前307年，秦武王死，因无子，秦惠文王的儿子便开始了王位争夺战。由于魏冉能力出众，早在秦惠文王时期，就已经在秦国任职，只有他最有势力，于是拥立姐姐芈八子的儿子王子嬴稷为王，嬴稷当时在燕国做人质，便让燕国人迅速送他回国，如此让嬴稷得以继位成为秦昭襄王。昭襄王即位后，舅舅魏冉执掌大权，并任命为将军，卫戍咸阳（今陕西咸阳东）。公元前305年，平定“季君之乱”。
公元前300年，樗里疾死去，秦国派泾阳君到齐国作人质。赵国人楼缓来秦国任相，这对赵国显然不利，于是赵国派仇液到秦国游说，请求让魏冉担任秦相。仇液即将上路，他的门客宋公对仇液说：“假如秦王不听从您的劝说，楼缓必定怨恨您。您不如对楼缓说‘请为您打算，我劝说秦王任用魏冉为相将会有所保留。’秦王见赵国使者请求任用魏冉并不急切，必感奇怪，将会不听从您的劝说。您这么说了，如果事情不成功，秦王乃用楼缓为相，您会得到楼缓的好感；如果事情成功了，秦王任用魏冉为相，那么魏冉当然会感激您了。于是，仇液听从了宋公的意见。秦国果然免掉了楼缓，魏冉做了丞相。
公元前293年，魏冉举用白起为将军，在伊阙斩韩魏联军二十四万人。第二年，又夺取了楚国的宛、叶两座城邑。此后，魏冉托病免职，秦王任用客卿寿烛为丞相。公元前291年，寿烛免职，又起用魏冉任丞相，于是赐封魏冉于穰地，后来又加封陶邑，称为穰侯。
公元前287年，魏冉担任秦国将领进攻魏国。魏国被迫献出河东方圆四百里的土地。其后，又占领了魏国的河内地区，夺取了大小城邑六十余座。公元前288年，由魏冉操持，秦昭王自称西帝，尊齐闵王为东帝。准备联合五国攻赵，并三分赵国。当时订立了共同伐赵的盟约，但秦国这一连横策略没有成功，被苏秦的合纵破坏了。后取消了帝号仍旧称王。公元前283年，魏冉再次免职。公元282年，第三次出任秦国丞相。公元前278年，魏冉派白起攻取了楚国的郢都，秦国设置了南郡。白起是穰侯所举荐的将军，两人关系很好。当时，穰侯私家的豪富，超过了国君之家。公元前275年，穰侯任相国，带兵进攻魏国，魏将芒卯战败而逃，进入北宅，随即围攻大梁。魏国大夫须贾劝说穰侯，于是停止攻梁，解围而去。公元前274年，魏国背离了秦国，同齐国合纵交好。秦王派穰侯进攻魏国，斩敌四万人，使魏将暴鸢战败而逃，取得了魏国的三个县。穰侯又增加了封邑。
公元前273年，穰侯与白起、客卿胡阳再次攻打赵国、韩国和魏国，在华阳城下，大败芒卯，斩敌十万人，夺取了魏国的卷、蔡阳、长社，赵国的观津。接着又把观津还给了赵国，并且给赵国增加了兵力，让它去攻打齐国。齐襄王惧怕被伐，就让苏代替齐国暗地里送给穰侯一封信说：“我听来往人们传说‘秦国将要给赵国增援四万士兵来攻打齐国’，我私下一定对我们国君说‘秦王精明而谙熟谋略，穰侯机智而精通军事，一定不会这么做’。为什么这么说呢？韩、赵、魏三国友好结盟，这是秦国的深仇大敌。它们三国之间的关系非同一般，尽管有上百次的背弃，上百次的相骗，但都不算是背信弃义，一旦对外它们是互信不疑的。现在要战败齐国会使赵国强盛起来。赵国是秦国所仇视的大敌，显然对秦国不利。这是第一点。秦国的谋臣策士们，一定会说‘打败齐国，先削弱三晋和楚国的力量，然后再战而胜之’。其实，齐国是个势单力薄的疲惫之国，调集天下诸侯的兵力攻打齐国，就如同用千钓强弓去冲开溃烂的痈疽，齐国必亡无疑，怎么能削弱三晋和楚国呢？这是第二点。秦国若出兵少，那么三晋和楚国就不相信秦国；若出兵多，就会让三晋和楚国担忧将被秦国控制。齐国惧怕被伐，不会投靠秦国，而必定投靠三晋和楚国。这是