便领兵西进，在咸阳城大肆屠杀，秦王子婴也被杀死，秦的宫殿阿房宫被项羽放火焚烧。火烧阿房宫后，项羽分封各路将军为王，共封了十九个诸侯王。刘邦被封为汉王，领地是巴、蜀和汉中共四十一县，国都为南郑（现在的陕西南郑）。项羽自己为西楚霸王，掌握军队最高统帅权，楚王被尊为义帝。
分封完后，项羽让大家到各自的诸侯国去就职，刘邦也只好到南郑去。项羽只分给了刘邦三万军队，后来又有一些人追随他到了南郑，但总兵力也不足十万，刘邦暂时还无法和项羽抗衡，只能坐待时机。为了消除项羽对他的猜疑，也为了断绝其他王侯从汉中袭击，张良建议刘邦将通向汉中的栈道烧毁了。
最初，刘邦并没有东进和项羽争雄的打算，但他到了南郑之后，形势的变化促使他下决心东进，和项羽争夺天下。一个原因是将士们不服南郑地方的水土，日夜思念家乡，士气低落。二是项羽封在齐国的田荣嫌项羽分封不公，起兵反叛，这给刘邦创造了进兵的绝好机会。正巧此时刘邦得到了大将韩信，萧何对刘邦说，如果要争霸天下，非重用韩信不可。韩信被封为大将后，提议立即出兵东进：“我们的将士都是山东之人（指函谷关以东地区），现在正好可以利用他们东归回家的强烈愿望，鼓舞士气，东进之后必将建功立业。事不宜迟，应当立即进兵。”
在公元前206年，刘邦让萧何任丞相，负责管理后方巴蜀地区，他亲自和韩信领兵从陈仓（现在陕西宝鸡东）偷渡，迅速占领了关中全部，至此，著名的楚汉战争正式爆发。
刘邦东进之后，曾经趁项羽和齐、赵交战之机拿下了河南，攻克洛阳，然后挥师东进，攻下了彭城。原先项羽打算在平定齐和赵后再和刘邦决战，现在见刘邦攻下了彭城，便领精兵三万急行军赶回，趁刘邦设酒宴庆功之机，在清晨发动袭击，一天之内便将汉军打败，在汉军撤退时，又被项羽追杀消灭了十几万人。到了灵壁（现在安徽宿县西北）东边的濉水又被项羽追上，又丧失十几万军队，濉水竟也被尸体堵塞了。只有刘邦和几十名骑兵奋力逃脱，但他的父亲和妻子吕后却被项羽抓获。原来跟随刘邦的其他路诸侯王见刘邦大败，先后舍他而去。
刘邦退到荥阳之后，得到了萧何从关中派来的增援部队，韩信也收拢打散的军队来会合。汉军又重振旗鼓，在荥阳的南边打败了项羽的军队，两军在荥阳一带开始对峙。后来，刘邦策反了项羽的大将英布，分化了项羽，也使项羽因为要分兵镇压而消弱了兵力。但项羽派兵侵扰汉军的运粮通道，最终将荥阳的汉军围困起来。刘邦无奈，只好向项羽求和，提出以荥阳为分界线，荥阳以西为汉，项羽想答应刘邦，但范增却不同意，说现在正是消灭汉军的好时机，错过这个机会，就后患无穷了。项羽于是又开始攻打荥阳。刘邦采用了陈平的离间计：等项羽派使者来劝刘邦投降时，刘邦就让人先摆出盛情招待的样子，送去精美的食品，等见了使者，又故意惊奇地说：“我们听说是亚父的使者来了，原来是项王的使者啊。”接着就将精美的食品拿了下去，换来不好的饭食。结果使者非常生气，回去便告诉了项羽。项羽不知其中有诈，从此不再听范增的意见了，怀疑他背叛自己，私下和刘邦交往。范增得知了内情，勃然大怒，他对项羽说：“现在天下局势已定，大王您自己多保重，我还是回家做一个平民百姓吧！”范增负气离开了项羽，但没有能到达彭城，就因为背上生疮病死在半途。由此可见项羽刚愎自用，勇猛有余智谋不足的一面，这是他最后失败的主要原因。
范增走后，项羽加紧进攻荥阳，刘邦也设法从荥阳突围。大将纪信自告奋勇，替刘邦向项羽假投降，让刘邦趁机逃脱。纪信乘坐着刘邦的车出东门假降，刘邦则从西门出城突围。纪信果然将项羽的大部分军队吸引住，结果项羽没有抓住刘邦