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萧颖达也劝萧颖胄接受席阐文的意见。在大家的反复劝说下，萧颖胄打定主意，决心跟随萧衍起事。
不久，萧颖胄等用计谋斩刘山阳，领众与萧衍会合。十二月，萧颖胄等向建康（今江苏南京）文武百官发布文告，列数齐帝罪行，并派兵进攻湘州（治今湖南长沙）、夏口（今湖北武汉武昌）等地。至十二月底，上庸（今湖北竹山）太守韦叡，华山（今湖北宜城）太守康绚等亦率众响应萧衍。
501年正月，萧衍率军自雍州出发。当初陈显达、崔慧景举事时，人心骚动，不知所从。有人问计于上雍太守韦睿。他说：“陈显达虽是宿臣旧将，但并非济世之财；崔慧景懦弱而无决断，也难以成就大事。他们的失败是不可避免的，都难以逃脱灭族的命运。如今天下方乱，英雄辈出，然而能够平定天下的，只有我们州将（指萧衍）一人。”于是，他和萧衍深相结纳，并将自己的两个儿子送到萧衍身边。萧衍起兵的消息传来，韦睿马上率领自己所部两千人马兼程赶赴襄阳。
萧衍见韦睿率众前来，非常高兴地对他说：“往日见君之面，今日见君之心。有君辅佐，吾大事必成！”
萧衍起兵时，汮口戍副冯道根正在家中办理母亲丧事。听到萧衍起兵的消息，他对众亲戚说：“金革夺礼，古人不避。扬名后世，光宗耀祖，难道不是最大的孝行吗？机不可失，时不再来。不能囿于礼法，固守三年之丧。我决定前去投奔萧雍州，建功立业！”于是，率领能够作战的所有乡人子弟奔赴襄阳。
华山太守康绚，梁、南秦二州刺史柳倓听到萧衍起兵的消息，也都率众响应。这些人后来都成了萧衍得力的战将。
三月，萧衍等人拥立南康王萧宝融为帝，在江陵即位，是为齐和帝。至九月，先后攻占夏首（今湖北沙市东南）、汉口（今湖北武汉汉口）、江州（今江西九江），进至建康附近。十月，萧衍等军向建康发动进攻。十二月，攻入宫城。
在国难之际，齐内部仍有奸臣进谗言，说事到如此完全是文武大臣的过错，怂恿东昏侯大开杀戒。这使征虏将军王珍国异常愤恨，暗中派心腹给萧衍送去一个明镜，表示心迹。王珍国其他大臣，带兵夜入皇宫，杀死在国难当头还在醉生梦死、歌舞不断的东昏侯。然后将他的头颅送出，献给萧衍。
萧衍在攻占首都建康后，派兵四处征讨，各地的官员纷纷投降归顺。这次萧衍拥戴和帝，消灭了东昏侯，立下了赫赫战功，他也因此升任大司马，掌管中外军国大事，还享有带剑上殿的特权，也不用向皇帝行叩拜大礼。
萧衍虽然大权在握，也想废和帝自己做皇帝，但他并没有急于求成，而是静待时机。原来的好友沈约知道他的心事，于是委婉地向他提起此事，第一次时萧衍装糊涂，推辞过去了。第二次提起时，萧衍犹豫片刻，说了句“让我想想再说吧”。后来就答应了。
沈约又告知了范云，两人都同意拥立萧衍做皇帝，萧衍知道后，很高兴。在他们谋划的过程中，萧衍竟然贪恋起原来宫中的两个美女来，把头等大事忘到了脑后。范云知道后很着急，又找到萧衍，说明利害，这才使萧衍下决心灭掉齐，免得夜长梦多。
范云和沈约写信给和帝的中领军夏侯祥，要他逼迫和帝禅让帝位给萧衍。同时，萧衍的弟弟、荆州刺史也让人传播民谣“行中水，为天子”，利用人们的迷信观念为萧衍称帝大造舆论