穆罕默德二世即位（1451年）後，奧斯曼中興。他做了兩年的準備後，於1453年開始圍攻君士坦丁堡。君士坦丁堡三面臨海，一面有堅固城牆，易守難攻，城牆、&ldo;希臘火&rdo;和金角灣口大鐵鏈是其護城三大法寶。54天的圍攻由於金角灣方面未能合圍而失敗。4月21日夜，奧斯曼人買通熱那亞人（守城部隊一部分）並沿其控制的加拉塔區邊界鋪設一條15公里長的木板滑道，把70艘小船從陸路拖入金角灣，終於完成了對君士坦丁堡的海陸合圍。經過激烈的戰鬥，奧斯曼軍隊終於在5月29日攻下君士坦丁堡，拜占庭末帝被殺。無數財寶被搶劫，古典文化慘遭破壞，6萬居民被賣為奴，著名的聖索菲亞教堂被改為清真寺。這就是後來的伊斯坦堡。
占領君士坦丁堡不僅標誌著拜占庭帝國千年統治的結束，而且意味著新的世界帝國奧斯曼帝國的崛起。它在東方穆斯林國家中的威望急劇上升，對內控制能力和對外侵略擴張能力隨之倍增，對歐亞國際局勢的發展具有越來越大的發言權。在此後的20‐30年，奧斯曼帝國的領土迅速擴大，塞爾維亞、摩利亞、瓦拉幾亞、波士尼亞、阿爾巴尼亞先後成為帝國的一部分。在亞洲，蘇丹也兼併了許多地方，基本完成了安納托利亞的統一，並使克里木汗國臣服。
1512年塞利姆一世即位，開始了帝國極盛時期的對外擴張。塞利姆的主要對手是企圖插手安納托利亞事務的伊朗薩菲王朝和埃及麥木魯克王朝。薩菲王朝信奉什葉派，在安納托利亞擁有數以萬計的信徒，煽動叛亂反對遜尼派奧斯曼的統治。塞利姆逮捕7萬什葉派信徒並處決其中5萬人，使雙方仇恨達到極點。1514年春，塞利姆率14萬大軍、300門大炮直奔波斯邊界。8月23日，奧斯曼軍隊在查爾迪蘭與8萬波斯騎兵進行決戰，大敗波斯軍，占領大不里士，次年又奪取庫爾德斯坦地區。查爾迪蘭戰役的勝利使奧斯曼帝國鞏固了東部邊界，控制了由大不里士至阿勒頗和布爾薩的道路。
1516年6月，塞利姆進攻阿勒頗，同時命令艦隊襲擾敘利亞沿海。8月24日，雙方在阿勒頗附近的達比克草原進行決戰，大敗埃軍並使年邁的麥木魯克蘇丹命喪黃泉。奧軍乘勝追擊，相繼占領阿勒頗、大馬士革、耶路撒冷、加沙等地，1517年1月底進入開羅，麥木魯克王朝滅亡。敘利亞、巴勒斯坦、漢志和埃及直到南部努比亞地區全部併入奧斯曼版圖，使之成為地跨歐亞非的大帝國。征服埃及的結果大大加強了奧斯曼帝國的政治經濟地位。作為哈利發和伊斯蘭兩大聖地的保護者，奧斯曼蘇丹在穆斯林中具有至高無上的威望，作為埃及和紅海兩岸的三人，奧斯曼控制了印度到地中海的紅海商路。
賽普勒斯每年向埃及交納的8000金幣轉歸奧斯曼。塞利姆極為重視地中海上霸權，命令在金角灣興建新船廠，建造150艘兵船，為其海上擴張打下基礎。
蘇萊曼一世（1520‐1566年）時期，奧斯曼帝國的對外擴張達到極點。他在位46年，親征13次，除圍攻維也納（1529年）和科孚島（1526年）失敗外，都取得勝利。在歐洲，蘇萊曼的侵略矛頭指向匈牙利，主要對手是奧地利哈布斯堡王朝。1521年，蘇萊曼奪取匈牙利控制下的貝爾格勒，1526年在摩哈赤使匈軍全軍覆沒，占領布達佩斯、扶植傀儡。
1529年他再征匈牙利，因遭到頑強抵抗，被迫於10月班師。
1540年，蘇萊曼再征匈牙利，派總督直接管理，並將其一分為三。蘇萊曼在亞洲征服的對象是高加索和伊拉克。經過多次戰爭，奧斯曼帝國控制了巴斯拉‐巴格達‐阿勒頗這一印度至地中海的第二條商道，1555年同薩菲王朝簽訂的《阿馬西亞和約》確認伊拉