蠻族的入侵而無暇東顧，波斯也因抵禦匈奴人的侵擾無力繼續向羅馬挑戰。
476年，羅馬帝國為蠻族所滅，東羅馬帝國以君士坦丁堡為都城，繼續占有巴爾幹半島、小亞細亞、亞美尼亞、敘利亞、巴勒斯坦、上美索不達米亞、埃及、利比亞等地區，是一個橫跨三大洲的大帝國。487年，薩珊波斯的科巴德一世上台執政，他好大喜功，夢想再現其遠祖的輝煌。他指揮由波斯人、匈奴人和阿拉伯人組成的聯軍從拜占庭帝國手中奪走了上美索不達米亞和亞美尼亞。502年，聯軍又圍攻阿米達城，經80天鏖戰，攻陷該城，後又連續擊敗拜占庭軍隊的反擊。505年，雙方媾和，拜占庭以1000磅黃金為代價復得阿米達城，雙方維持原有邊界，處於和平狀態20年。
527年，拜占庭皇帝查士丁一世去世，其外甥查士丁尼繼位，即有名的查士丁尼一世。為恢復昔日羅馬帝國的版圖，他對內厲行改革，加強中央集權，對外積極向東、西兩個方向舉兵擴張。他向東方的征討重開了羅馬波斯戰爭。在以後的100多年內，拜占庭與薩珊波斯之間先後進行了五次大規模的爭霸戰爭。
第一次戰爭：528‐531年。527年，剛剛繼位的查士丁尼一世就任命22歲的貝利撒留為東征大元帥。528年，波斯先發制人，命大將扎基西斯率3萬大軍向拜占庭軍發動猛烈進攻，在529年的尼亞比斯首次戰役中擊敗貝利撒留，並直撲上美索不達米亞平原上的戰略重鎮德拉城。530年的德拉城戰役，波斯大軍全軍潰敗，後來從敘利亞沙漠方向發動的多次進攻也在貝利撒留的巧妙反擊下失敗。531年，雙方在卡爾基斯會戰，波斯打退了貝利撒留的進攻。532年雙方媾和，拜占庭撤回德拉城駐軍，向波斯支付1000磅黃金。
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