伊土戰爭第二時期從1578年起，延續近半個世紀。土耳其乘伊朗薩菲王朝發生內部爭鬥之機再次進攻伊朗。這一時期，奧斯曼帝國擁有克里木諸可汗強大軍隊的支持。1578年，土軍撕毀1555年和約，修復卡爾斯城，開進外高加索境內，並占領南喬治亞的部分土地。8月10日，伊朗沙赫軍隊在徹爾德爾附近被擊潰，土軍侵入東喬治亞和東亞美尼亞，爾後進入北亞塞拜然並占領希爾萬。1579年起，土軍同克里木可汗軍隊（10萬人）聯合作戰，奪取整個亞塞拜然和伊朗西部地區。但是在沙赫阿拔斯一世在位期間（1587‐1629年），伊朗東山再起，不僅收復了被土耳其侵占的西部領土，而且吞併了一些新的領土如阿富汗等。由於忙於對烏茲別克封建主進行戰爭和鎮壓國內民眾起義，阿拔斯一世被迫於1590年3月同奧斯曼土耳其帝國簽訂了屈辱性的《伊斯坦堡和約》。根據條約，伊朗幾乎把整個外高加索和盧里斯坦、庫爾德斯坦大部領土（伊朗西北部）都割讓給了奧斯曼帝國。
16、17世紀之交，阿拔斯一世進行了軍事改革，組建了一支由火槍兵軍（1．2萬人）和騎兵軍（1萬人）組成的常備軍，成立炮兵教練場和炮兵部隊。改革後的伊朗軍隊兵力達12萬人，其中常備軍4．4萬人，封建民軍7．5萬人。大力擴軍之後，阿拔斯一世的軍隊達到30萬人。為準備對奧斯曼土耳其的戰爭，爭取主動地位，伊朗還同土耳其的敵人俄國和歐洲一些國家建立了外交關係。1602年，阿拔斯一反一個世紀以來的被動防禦地位，第一次主動對土耳其發動了戰爭。由於軍隊體制沒有作出相應改革，土耳其面對伊朗的攻勢有些力不能支。1603‐1604年，伊軍在蘇菲安附近的數次交戰中打敗了土軍，攻占並洗劫了大不里士、納希切凡等城市，把30餘萬亞美尼亞人遷往伊朗境內。1602‐1612年的10年戰爭，伊朗大獲全勝，1613年11月簽訂的《伊斯坦堡和約》肯定了伊朗的全部戰果。
土耳其對該條約心懷不滿，遂於1616年對伊朗採取報復行動，但在3年的戰爭中再遭敗績，1618年的《薩拉卜和約》重申了《伊斯坦堡和約》的內容。伊朗乘戰爭獲勝之機大大擴展了自己的領土，遂準備進行新的戰爭。1623年，伊朗軍隊入侵阿拉伯伊拉克，引發了1623‐1639年戰爭。阿拔斯一世趁伊拉克人民反對土耳其蘇丹穆斯塔法一世統治舉行起義之機，興兵攻占巴格達，繼之占領了整個阿拉伯伊拉克。
17世紀前25年，阿拔斯一世對東喬治亞進行了數次遠征，遭到外高加索各族人民的頑強抵抗。
蘇丹穆斯塔法四世在位期間（1623‐1640年），鑑於土耳其對歐洲的征戰屢遭挫折，因而致力於征服東方。1625年，土耳其占領了阿哈爾齊赫，從伊朗手中奪得了薩姆茨赫‐薩塔巴戈公國，並將它變為自己的一個省。土軍還進犯了亞美尼亞和亞塞拜然，占領了北美索不達米亞和摩蘇爾，但圍攻巴格達9個月未能成功。1630年，土軍轉戰外高加索和伊朗西部，洗劫哈馬丹城，全城居民均遭屠殺。1639年5月，伊土簽訂《席林堡（佐哈布）條約》。伊土邊界保持現狀，但阿拉伯伊拉克劃歸土耳其。
伊土戰爭第三時期始於18世紀初，土耳其蘇丹艾哈邁德又對伊朗發動戰爭。1723年春，土軍乘薩菲王朝崩潰之機侵入外高加索，相繼占領提比里西、整個東喬治亞、東亞美尼亞和亞塞拜然。同時，土軍還征服了伊朗西部的盧里斯坦省。土耳其的勝利直接威脅到沙皇俄國在高加索的利益。彼得一世1722‐1723年對波斯的遠征和土耳其的軍事勝利，迫使伊朗沙赫塔赫馬斯普二世同俄國簽訂1723年的《彼得堡